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No.307 - 人体の9割は細菌(1)21世紀病 [科学]

このブログの過去の記事で、人体に共生している微生物(主として細菌)がヒトにとって重要な役割を果たしていることを、本や雑誌の内容をもとに書いてきました。


の5つの記事です。共生している微生物("常在菌" と総称される)が不在になったり、微生物の種類のバランスが崩れるとヒトは変調をきたします。上の記事は微生物と免疫との関連でしたが、この場合の変調とは免疫関連疾患(=アレルギーや自己免疫疾患)の発症です。

この、"人体は微生物との共生で成り立っている" ことを書いた別の本を紹介したいと思います。アランナ・コリン著「あなたの体は9割が細菌」(矢野真千子・訳。河出書房 2016。河出文庫 2020。原題 "10% Human"。以下「本書」と記述)です。この本は免疫関連疾患だけなく、ヒトと共生微生物の関係を幅広く取り上げています。そこポイントです。

著者のアランナ・コリンは進化生物学の博士号をもつ英国人で、専門はコウモリのエコロケーション(超音波による物体位置認識)です。また、サイエンス・ライターとしても活躍しています。

以下、本書の内容の "さわり" を紹介しますが、本書では「マイクロバイオータ(microbiota)」と「マイクロバイオーム(microbiome)」を区別して使ってあります。

マイクロバイオータ   微生物そう。人体と共生する微生物の総体。
マイクロバイオーム   微生物そうがもつ遺伝子の総体。

です。一般には「マイクロバイオーム」で微生物そうも表すことがあります。


人体 = ヒトと微生物との共生系


一般に生命体は微生物と共生していることが多く、高等生物である哺乳類でもよくあります。たとえば反芻動物であるウシです。ウシは4つの胃があり、そこに植物のセルロースを分解する細菌を住まわせていて、食べた草が4つの胃を行ったり来たりしているあいだに微生物が消化してくれる ・・・・・・。これは広く知られていると思います。本書では同様の話としてジャイアントパンダの例が書いてありました。そこを引用してみます。

以降の引用では漢数字を算用数字に直し、また、段落を増やしたところがあります。下線は原文にはありません。


ジャイアントパンダは食肉目(ネコ目)クマ科に属する動物だ。クマ科にはグリズリーやホッキョクグマなどの仲間がいて、食肉目にはライオンやオオカミといった獰猛な動物が加わる。だが食肉目という分類群の名称に似合わず、ジャイアントパンダは肉食をしない。進化の過去に背くように竹を食べることに喜びを見出す。ジャイアントパンダには、ウシやヒツジなどの草食動物にあるような複雑で長い消化管はない。それに代わって大腸とそこに棲む微生物がいろいろな働きをする。

パンダのゲノムは食肉目のゲノムだ。肉の成分である蛋白質を分解する酵素をつくることのできる遺伝子はたくさんあるが、頑丈な植物性多糖類(炭水化物)を分解する酵素をつくることのできる遺伝子は一つもない。パンダは毎日およそ12キログラムの竹の茎をむさぼり食うが、そのうち2キロしか消化できない。腸内微生物がいなければ、その2キロでさえかぎりなくゼロに近づく。

しかし、解析されたパンダのマイクロバイオームからは、セルロースを分解する遺伝子が見つかった。これは本来ならウシやワラビー、シロアリなど草食動物のマイクロバイオームに見られる遺伝子だ。この遺伝子をもつ微生物を体内に棲まわせているおかげで、ジャイアントパンダは肉食動物だった過去の制約から自由になることができた。

アランナ・コリン
『あなたの体は9割が細菌』
(矢野真千子 訳。河出文庫 2020)p.265

引用にあるように、パンダ(ジャイアントパンダ)は食肉目(=ネコ目)クマ科の動物です。食肉目はネコやライオン、クマ、イヌ、アザラシなどを含む分類で、その名のとおり肉食動物がほとんどです。しかしパンダは食肉目でありながら草食で、しかも竹を食べて生きている。それを可能にするのが共生微生物の働きなのです。

そして我々人間も哺乳類の一部であり、パンダと同様の話が当てはまります。たとえば、我々が食べる野菜にはヒトの消化酵素では消化されにくい炭水化物(=難消化性の炭水化物)が含まれていて、それは「食物繊維」と総称されています。上の引用に出てきたセルロースもその一つです。食物繊維は胃から小腸まででは消化されずに大腸に至り、大腸に共生している微生物はそれを分解してエネルギー物質にしたり、必須ビタミンを合成したりします。

そういった共生微生物は、もちろん大腸だけでなく、皮膚、口腔、鼻腔、消化器系、膣などに生息していて、その数はヒトの細胞の数よりよほど多いのです。


あなたの体のうち、ヒトの部分は10%しかない。あなたが「自分の体」と呼んでいる容器を構成している細胞1個につき、そこに乗っかっているヒッチハイカーの細胞は9個ある。あなたという存在には、血と肉と筋肉と骨、脳と皮膚だけでなく、細菌と菌類が含まれている。あなたの体はあなたのものである以上に、微生物のものでもあるのだ。

微生物は腸管内だけで100兆個存在し、海のサンゴ礁のように生態系をつくっている。およそ4000種の微生物がそれぞれ独自の棲息地(ニッチ)を開拓し、長さ1.5メートルの大腸表面を覆うひだに隠れるようにして暮らしている。あなたは生まれた日から死ぬ日まで、アフリカゾウ5頭分の重量に匹敵する微生物の「宿主」となる。微生物はあなたの皮膚の上にもいる。あなたの指先には、イギリスの人口(引用注:約6700万)を上回る数の微生物が付着している。

「同上」p.15

ヒトの細胞の数は、最近の研究では約37兆個と言われています。そのうちの26兆は酸素を運ぶことだけに特化した赤血球です。赤血球にはDNAがなく、DNAをもつ通常の細胞という意味では11兆個程度です(No.225「手を洗いすぎてはいけない」参照)。一方、数だけからすると常在菌のほとんどは腸内細菌で、その数を100兆とすると、上の引用にあるように「ヒトの部分は10%しかない」ことになります。

人の消化管.jpg
ヒトの消化管(本書)

胃は強酸性で、ふつう微生物は棲めないが、ヘコバクター・ピロリ菌だけが生息している。

小腸は全長7メートルほどあり、食物が消化酵素で分解されて血液中に吸収される。ここには微生物も多く生息していて、小腸の出発点では1ミリリットルあたり約1万個、終点では1ミリリットルあたり1000万個の微生物がいる。

盲腸はテニスボール大の器官で、微生物の種類と数が一挙に増える。ここには4000種類、数兆個の微生物がひしめく。また虫垂は、食物の流れからはずれた位置にあり、微生物の「隠れ家」になっている。

大腸の殆どを占める結腸には1ミリリットルあたり1兆個の微生物が生息していて、消化されなかった食物を分解する。この副産物がヒトに有益かつ必須の影響を与える。なお図にはないが、口腔にも多様な微生物が生息している。

2000年に始まった「ヒトゲノム・プロジェクト」でヒトの全DNAが解読されました。そこで分かったことは、ヒトの遺伝子(=蛋白質の製造指示)の数は線虫とほぼ同じ21,000個だということです。これは植物のイネの半分程度しかなく、31,000個の遺伝子を有するミジンコにも遙かに及びません。

もちろん、遺伝子の数だけで生物の複雑さを議論できません。生物の複雑さは遺伝子が作る蛋白質の組み合わせで決まります。ヒトもほかの動物も、ゲノムから引き出せる機能の数は遺伝子の数よりずっと多い。

とは言うものの、ここで見落としているのはヒトと共生している微生物の遺伝子です。ヒトの遺伝子にそれが加わると複雑さが格段に増す。この共生微生物の遺伝子を解読するプロジェクトが、2007年に開始された「ヒトマイクロバイオーム・プロジェクト」でした。


世紀の変わり目に私たちが見落としていたのは、2万1000個の遺伝子がすべてではないということだった。ヒトゲノム・プロジェクトの最中に生まれたDNA解析技術は、もう1つのゲノムの解析計画を可能にした。ヒトマイクロバイオーム・プロジェクトである。当初それほどメディアの注目を集めなかったヒトマイクロバイオーム・プロジェクトは、私たち自身のゲノムを調べるのではなく、人体に棲む微生物のゲノムの総体 ── マイクロバイオーム ── を調べて、どんな微生物種が存在しているのかを見つけ出そうという計画だった。

培養の困難さと酸素が研究の障害となることはなくなった。1億7000万ドルの予算と5年の期間をもってスタートしたヒトマイクロバイオーム・プロジェクトは、人体18か所の微生物共同体を解析することになった。解読するDNAの量はヒトゲノム・プロジェクトの数千倍にもなったが、ヒトと微生物の遺伝子を両方調べるということは、一人の人間をより包括的に理解することになる。

2012年にヒトマイクロバイオーム・プロジェクトの第1段階が終了したときは、大統領や首相が勝利宣言することはなく、そのニュースを記事にした新聞もごくわずかだった。だが、ヒトマイクロバイオームの解読は、ヒトゲノムの解読以上に、「ヒトとはどんな存在であるか」を明らかにしつつある。

「同上」p.26

ヒトマイクロバイオーム・プロジェクトが明らかにした共生微生物の遺伝子の総数は440万と本書にあります。つまりヒトの遺伝子の約200倍であり、遺伝子の数だけからすると人体におけるヒトの部分は0.5%しかないのです。しかも共生微生物のほとんどは単細胞生物であり、進化のスピードがヒトと比べものにならないぐらい速い。これらの(腸管だけで100兆の)共生微生物(=マイクロバイオータ)と一緒に進化してきたのがヒトです。

この「人体 = ヒトと微生物の共生系」という視点で考えると新たな事実や研究課題が見えてきます。そこを展開するのが本書の目的で、特に、

・ "21世紀病" とマイクロバイオータの関係
・ マイクロバイオータを正常に維持するために

という観点から数々の解説がされています。以下にその一部を紹介します。まず「21世紀病とマイクロバイオータ」の関係です。


「ふつう」でないことの急増 = 21世紀病


19世紀末から20世紀初頭に増加の兆候が見え、1950年ごろから有病率が激増し、21世紀にはすっかり "定着" してしまった(=あたりまえになってしまった)病気や疾患、症状があります。アレルギー、自己免疫疾患、心の病気(自閉症など)、肥満、腸の疾患などで、著者はこれらを「21世紀病」と呼んでいます。

たとえばアレルギーは、花粉、ホコリ、ペットの毛、牛乳、卵、ナッツ類などにヒトの免疫系が過剰反応して起こりますが、20世紀の後半に急増しました。アレルギーを起こす物質はどこにでもある平凡なものにもかかわらず、ヒトの免疫系が敵と見なして攻撃してしまいます。これはヒトにとっての「ふつう」だとは言えません。アトピー性皮膚炎と花粉症は、現在では人生の一部になってしまった人が多数いますが、これも「ふつう」の状態とは言えないでしょう。喘息もそうです。呼吸は生きていく上で欠かせないものなのに、薬に頼らないと息ができない子どもたちがたくさんいる。

では、自己免疫疾患はどうでしょうか。本書から引用します。


自己免疫疾患はどうだろう。1000人のうち4人が1型糖尿病を患っている現在、あなたの義妹がインスリン注射をしているのは別段めずらしいことではない。あなたの妻とその叔母の神経を破壊している多発性硬化症の名前もあちこちで見聞きする。

自己免疫疾患にはほかに、関節炎を生じさせる関節リウマチ、腸を襲うセリアック病、筋線維を変性させる筋炎、細胞をその中心から崩壊させる狼瘡(引用注:ろうそう。全身性エリテマトーデス。SLEと略される)、その他およそ80種類がある。アレルギー同様、免疫系が暴走して病原体だけでなく自分自身の細胞まで攻撃してしまう自己免疫疾患に苦しむ人は、先進国では人口の10%近くに達している。

「同上」p.64

著者は1型糖尿病の増加の例を詳しく書いています。1型糖尿病は遺伝子変異で引き起こされる自己免疫疾患で、膵臓の細胞が破壊されてインスリンが分泌されなくなります。通常10代などの若年期に発症し、ブドウ糖が血液中にどんどんたまり、喉の渇きや多尿をもたらします。患者は日に日に衰弱し、腎不全で数週間後か数か月後に死亡します。唯一の治療はインスリンの注射ですが、インスリンが発見されて患者への投与が始まったのは1920年代であり、20世紀初頭までは死が避けられない病気でした。

この1型糖尿病は19世紀以前でも簡単に診断がついたという特徴があります。自己免疫疾患の有病率の長期の傾向をみるには最適の病気です。


1型糖尿病はほかの病気に比べていまも昔も診断がつきやすいという特徴がある。最近では空腹時に血糖値をちょっと測るだけでわかる。100年前でも調べる気になれば簡単に調べることができた。調べる気になれば、と言ったのは、その調べ方というのが患者の尿を舐めるという方法だからだ。口の中で甘みが広がれば、腎臓で血液から尿に排出されたブドウ糖の量が多いということになる。もちろん現在より過去のほうが見過ごされるケースは多かっただろうし、記録に残されていないものもあっただろうが、1型糖尿病の有病率の変化は自己免疫疾患全般の有病率の変化を知る目安として信頼に足りうる。

欧米ではおよそ250人に1人が1型糖尿病で、ブドウ糖がたまるのを防ぐために自分に必要なインスリン量を計算し、それを注射している。だが、ここまで有病率が高くなったのは最近の話だ。1型糖尿病は19世紀にはほとんどなかった。アメリカのマサチューセッツ総合病院が1898年まで75年以上保管していた記録によれば、同院を訪れたおよそ50万人患者のうち小児期に糖尿病と診断されたケースは21件しかなかった。昔は診断されなかったから見逃されていたのでは、という疑いは排除していい。尿を舐めて調べる検査、急激な体重減少、そして死が避けられないというわかりやすい診断基準で、この病気は当時から簡単に見分けられていたからだ。

第2次世界大戦の直前に公的な記録制度が整うと、それ以降の1型糖尿病の有病率の推移をたどるのは簡単になった。第2次世界大戦前、アメリカ、イギリス、スカンディナビアで1型糖尿病の小児患者は5000人に1人だった。有病率は戦争中は変わらなかったが戦後に上がりはじめ、1973年には1930年代の6倍から7倍になった。1980年代に現在と同じ250人に1人となり、その後は横ばいを続けている

「同上」p.65

1898年以前は25,000人に1人(50万人中の21人)だった有病率が、1980年代には 250人に1人になったわけです。1型糖尿病は約100年間で100倍に増加したことになります。

1型糖尿病の増加と連動するかのように、ほかの自己免疫疾患も増加しました。神経系が破壊される多発性硬化症は、2000年の時点でその20年前の2倍になりました。セリアック病(小麦に含まれるグルテンの摂取が引き金になって免疫系が小腸細胞を攻撃する自己免疫疾患)は、現在、1950年代と比べて30倍から40倍に増えました。炎症性腸疾患や関節リウマチなども増えています。



さらに、肥満も20世紀後半に急増したものです。本書ではBMIが25以上を「過体重」、30以上を「肥満」と定義しています。現在、欧米人の半数以上は過体重または肥満です。しかし、かつてはそうではありませんでした。


現在の私たちから見ると、1930年代や1940年代の懐かしの白黒写真に見られる短パン姿や水着姿で夏を楽しむ若い男女の体格は、肋骨が浮き出て腹部がへこみ、いかにも貧弱だ。だが、彼らは不健康でも何でもなく、単に現代人の悩みを抱えていないだけである。20世紀初頭には、ヒトの体重に個人差はそれほどなく、記録をとる必要がないほどだった。

「同上」p.67

「20世紀初頭には、ヒトの体重に個人差はそれほどなく」とありますが、個人差があまりないと同時に、それ以前の人類史と比較しても差があまりなかったのです。この状況が20世紀半ばから変化します。


ところが1950年代に、肥満病の震源地アメリカで突如、体重増加が目立つようになり、政府は記録をとりはじめた。1960年代初期に実施された初の全国調査では、成人の13%が肥満(BMI値が30を超える)で、30%が過体重(BMI値が25~30)だった。BMIとは、体重(kg)を身長(m)の2乗で割って出た数値、ボディ・マス・インデックスのことである。

1999年には、成人のアメリカ人の肥満率は倍増して30%となり、過体重のゾーンに入る人は34%となった。合わせると過体重または肥満は64%になる。イギリスも少し遅れて同じ傾向を追いかけた。1966年には成人イギリス人の肥満の割合は1.5%、過体重は11%だった。1999年になると肥満は24%、過体重は43%、合わせて67%だ。

肥満の問題は単に太っていることだけではない。肥満は2型糖尿病や心臓病、一部の癌の原因ともなり、実際、これらの病気は着実に増えている。

「同上」p.67



自閉症をはじめとする "心の病気" はどうでしょうか。


自閉症の患者は、かつてないほど多くなっていて、68人に1人の子ども(男児では42人に1人)が自閉症スペクトラムと診断されている。1940年代には自閉症はあまりに希少で病名さえついていなかった。

記録をとりはじめた2000年でさえ、現在の半分以下だった。患者数が増えた背景に、自閉症への認識率の高まりや過剰診断があることは否定できない。だが、それを差し引いても自閉症の有病率が増加しているのは事実であり、昔とは明らかに違うと大半の専門家は認めている。注意欠陥障害やトゥーレット症候群、強迫性障害も増加している。うつ病と不安障害もだ。

心の病気がこんなに増加しているのは「ふつう」ではない。

「同上」p.68

アレルギー、自己免疫疾患、自閉症、肥満などは、あまりに常態化しているため、曾祖父母とそれ以前の世代にはほとんどなかった新しい病気や症状だということに我々は気づきません。それは医者も同じで、現代の医者は現代の知見をベースにした教育を受けています。昔はなかった病気だと言われても、ピンと来ないでしょう。

何が状況を変えてしまったのか、じっくりと考えてみる必要があります。本書の眼目は、これらの "21世紀病" がヒトのマイクロバイオータの "変調"(=ディスバイオシス)に関係しているのではということです。その研究は21世紀から盛んに行われるようになり、その最新の情報をもとに書かれたのが本書です。まだ研究途中のテーマが多いのですが、その一端を、以下に紹介します。


21世紀病:肥満


20世紀は、人類が誕生してこのかた、最も体型が変化した時代です。著者は「後世からすると20世紀は肥満の時代と定義されるだろう」とまで言っています。


ヒトの体型を5万年前と1950年代とで比べてもそれほど違いはないだろうが、こんにちの平均的な体型は明らかに違う。狩猟採集民のころから続いてきた筋肉質でひきしまった体格は、たった60年かそこらでぶくぶくになってしまった。これほど大規模な変化は人類史において過去に一度も起こったことはない。いや、ヒト以外の動物(ペットと家畜を除く)でも、体型をこれほど変えてしまう病気が広がったことはない。

地球上の成人は、3人に1人が過体重(引用注:25 < BMI < 30)で、9人に1人が肥満(引用注:30 < BMI)だ。なおこの比率は、過体重より栄養不良のほうが心配な地域を含めた全世界の平均値である。肥満率の高さで上位にいる国の現実は想像を絶する。たとえば南太平洋の島国ナウルでは、成人のおよそ70%が肥満で、そのほかに過体重が23%いる。この小国の人口は1万人だから、まともな体型は700人しかいないことになる。ナウルは太った人が世界一多い国家と認定されている。南太平洋のほかの国々や中東諸国の多くが僅差で続く。

欧米でも、太った人がいると目立ったのは過去の話となってしまった。いまや、痩せた人を数えるほうが早い。成人の3人に2人は過体重で、さらにその半分は単なる過体重ではなく肥満だ。アメリカは肥満国家という印象があるが、意外にも世界ランキングでは17位で、過体重または肥満の割合は71%にとどまる。イギリスは世界ランキング39位で、成人の62%が過体重(25%の肥満を含む)と西ヨーロッパで最も高い。恐ろしいことに、欧米世界では子どもにまで太りすぎが蔓延し、12歳未満の小児の3分の1が過体重でその半数が肥満である。

「同上」p.89

肥満は、糖尿病などのいわゆる生活習慣病の原因になり、ある種の癌のリスク要因にもなることが確実視されています(たとえば大腸癌)。肥満はこの50年程度で急速に進み、多くの人が太りすぎの状況に慣れてしまいました。このため我々は、太るのは欲望(=食欲に負ける)と怠け癖(=運動不足)の結果であり、肥満は人間のさがたと思い込んでしまった。

もちろん、過食と運動不足が肥満の原因になるのは間違いありません。特に過食です(No.221「なぜ痩せられないのか」に書いたように、運動による減量の効果は限定的)。しかしそれだけでしょうか。

ちなみに本書には書いてありませんが、ストレスが肥満の(2次的な)原因になるとうのはよく言われることです。ストレスが満腹中枢を刺激するホルモンの分泌を低下させ、そのために過食になり、肥満になるという理屈です。

肥満の他の理由は遺伝的要因です。体重増加に作用している遺伝子は32個ほど発見されています。しかしこれらによる体重増加は、最大限に見積もっても約8kgです。それに、ヒトの遺伝子は60年程度では変わりようがありません。遺伝的に太りやすい人がいるのは事実ですが、多くの人がスリムだった60年前と現在で遺伝子の全体的な状況は同じはずです。



過食と運動不足、遺伝的要因だけで肥満を説明することはできません。ここで我々が見落としていたのが微生物の影響です。ヒトが食物から吸収するエネルギー量は体内の微生物に関係しているようなのです。

スウェーデンのヨーテボリ大学のバークヘッド教授は、肥満の研究をしてきました。彼が2004年から行った無菌マウスを使った実験が本書に出てきます。マイクロバイオーム研究の世界的第1人者、ジェフリー・ゴードン(アメリカ・ミズーリ州ワシントン大学教授)との共同研究です。


フレドリク・バークヘッドはヨーテボリ大学の微生物学教授だ。彼の実験室にあるのは、微生物学という言葉から連想されるペトリ皿や顕微鏡ではなく、数十匹のマウスだ。マウスはヒトと同じく多種多様な微生物を腸内に棲まわせている。だが、バークヘッドのマウスは違う。帝王切開で生まれたのち無菌室で育てられているため、体内に微生物がまったくいない。この「白いカンバス」のようなマウスに、バークヘッドの研究チームは思いのままに特定の微生物を植えつけることができる。

バークヘッドは2004年に、マイクロバイオーム研究の世界的第1人者ジェフリー・ゴードンとの共同研究に乗り出した。ゴードンは実験で使っている無菌マウスがひどく痩せていることに目をとめ、バークヘッドと共にその理由を腸内細菌が不在だからではないかと考えた。このとき2人は、腸内細菌が宿主動物の代謝に与える作用について、ごく基礎的な研究でさえまったくなされていないことに気がついた。そこで、バークヘッドは第1弾として、腸内細菌がいるとマウスは太るのか、というシンプルな疑問を研究することにした。

この疑問に答えるため、バークヘッドは無菌マウスを成体まで育てたあと、そのマウスの毛に、通常マウスの盲腸の内容物をなすりつけた。無菌マウスが自分の毛をなめると、腸内に通常マウスと同じ微生物が棲みつく。結果は大当たりで、元無菌マウスは太ってきた。少し太った程度ではなく、14日間で体重を60%も増やした。餌を食べる量は逆に減っていた。

「同上」p.100

腸内に棲む微生物が、宿主に消化できない食べ物を食べていることは科学者が皆知っていました。つまり微生物は宿主から恩恵を受けています。しかし微生物による消化作用が宿主のエネルギー摂取にどれほど貢献しているのか、つまり微生物が宿主に与える恩恵については、誰も知らなかった。マウスによる実験によると、明らかにマウスも恩恵を受けているのです。

さらに、ゴードンの研究室で研究員だったピーター・ターンバウの実験があります。彼は遺伝的に肥満のマウスの腸内細菌と通常のマウスの腸内細菌を、それぞれ別の無菌マウスに移植し、同じ餌で飼育する実験をしました。案の定、肥満マウスのマイクロバイオータを移植されたマウスは太り、通常マウスのマイクロバイオータを移植されたマウスは太らなかった。


腸内細菌の何が私たちを太らせているのだろう。ターンバウが肥満マウスの微生物を移して太らせたマウスは、フィルミクテス門の細菌が多くバクテロイデーテス門の細菌が少ないマイクロバイオータを有しており、それにより食べ物から多くのエネルギーを吸収しているようだった。

これは「カロリーイン、カロリーアウト」の法則を根底から覆す。単に食事のカロリー計算をするだけでなく、そこから吸収するエネルギーの量を知らなければならないのだ。ターンバウは、肥満型のマイクロバイオータを移されたマウスは餌から 2% 多くカロリーを吸収していると算出した。同じ量の餌に対し、通常マウスが100キロカロリーを得るところを、太ったマウスは102キロカロリーを得る。

なんだ、たいしたことはないと思うかもしれないが、1年以上たつと差はどんどん開く。身長163センチ、体重62キロ、BMI値23.5という平均的な女性を例にとってみよう。この女性は1日に2000キロカロリーを摂取するが、肥満型のマイクロバイオータを有していると2%余分にカロリーを吸収する、つまり1日に40キロカロリーが加わる。エネルギーの消費量がいつもどおりであれば、この余分な40キロカロリーは理論上、1年で1.9キロの体重増になる。10年で19キロ増え、彼女の体重は81キロに、BMI値は肥満レペルの30.7になる。腸内細菌が食べ物から2%余分にカロリーを引き出すだけで、10年で肥満になるということだ。

「同上」p.104

アトウォーター係数というエネルギー換算係数があります。タンパク質:4kcal/g、脂質:9kal/g、炭水化物:4kcal/g という係数ですが、これはもちろん標準値であって、同じ栄養素でもその物理的組成や食品としての加工の程度、調理方法によって吸収されるエネルギーは違ってきます。

それに加えて、ヒトのマイクロバイオータもエネルギー吸収に関与している。これはヒトそれぞれでエネルギー吸収量が違うということを意味します。


ターンバウの実験は、ヒトの栄養についての考え方に革命をもたらした。食品ラベルに表示してあるカロリー量は、炭水化物1グラムは4キロカロリー、脂肪1グラムは9キロカロリーというように、標準的な換算表で計算されたものだ。食品の品目ごとに「このヨーグルトは137キロカロリー」「このパン1枚は69キロカロリー」と、だれが食べても同じカロリーになることを前提としている。

だが、事はそれほど単純ではない。そのヨーグルトはふつうの体重の人には137キロカロリーでも、太った人には140キロカロリーになる。別のマイクロバイオータを抱えた人ならまた別のカロリー量になるかもしれない。そして、このわずかな差は積もり積もって大きな差となる。

「同上」p.105

さらに本書では、肥満の人はより多くのエネルギーを脂肪細胞に蓄えることが示されています。これに影響しているのも微生物です。たとえば、マーモット(小型のサル)での実験では、アデノウイルス36(AD36)に感染するとマーモットは太りました。このウイルスに感染すると脂肪組織はエネルギーが余っていなくても脂肪の貯蔵に励むようになります。ヒトでの実験は倫理上の問題もあってできませんが、AD36の感染履歴があるかを抗体検査で調べた結果があります。それによると肥満者の30%が過去にAD36に感染していました。太っていない人では10%です。

そのヒトでの研究ですが、腸内細菌の中には表面にリポ多糖(=LPS。No.122「自己と非自己の科学:自然免疫」の "グラム陰性菌" の説明参照)を付けているものがいます。そして腸内にアッカーマンシア・ムシニフィラという細菌が少なくなるとリポ多糖が腸壁を通過して血液中に入り込み、その結果、脂肪細胞に過剰な脂肪が詰め込まれることが分かりました。


痩せたヒトと太った人の腸内での存在量の違いが見られる微生物に、アッカーマンシア・ムシニフィラという細菌がいる。痩せた人はこの細菌が多くいて、この細菌が少ない人ほどBMI値が高い。この細菌は、痩せた人では腸内微生物全体の4%を占めているのに対し、太った人ではほとんどゼロだ。

アッカーマンシア・ムシニフィラは腸壁を覆う厚い粘膜層の表面に棲んでいる(ムニシフィラとは粘膜好きという意味だ)。腸壁の粘膜層は、腸内微生物が血液中に入り込んで悪さをするのを防ぐ障壁となっている。アッカーマンシア・ムシニフィラの存在量はBMI値に関係するだけではない。この細菌が少ないと粘膜層が薄くなり、リポ多糖が血液中に入り込みやすくなる。

アッカーマンシアが痩せた人の腸内に多いのは、この細菌が粘膜好きで、粘膜層が厚いほど繁栄するからだと思うだろう。実態はその逆で、この細菌が腸壁細胞に働きかけて、より多くの粘液を分泌させている。アッカーマンシアはヒトの遺伝子に化学信号を送って粘液の分泌を促し、それによって自分たちの棲み処を得て、結果的にリポ多糖分が血液中に入り込むのを阻止している

「同上」p.118

リポ多糖は脂肪細胞に炎症を起こし、また新しい脂肪細胞の形成を妨げます。その結果、既存の脂肪細胞に過剰な脂肪が詰め込まれることになるのです。

腸壁の構造.jpg
腸壁の断面図(本書)

この図で上の方の「移動性微生物」が生息しているのが腸の内腔で、その下に描かれている「粘液好きの微生物」の一つがアッカーマンシア・ムシニフィラである。アッカーマンシアはヒトの遺伝子に化学信号を送って粘液の分泌を促し、それによって自分たちの棲み処を得て、リポ多糖が血液中に入り込むのを阻止している。この結果、脂肪細胞に過剰な脂肪が詰め込まれることがなくなる。

従来、肥満は過食と運動不足が原因であり、要するに生活習慣病であるとされてきました。しかしそれに加えて微生物が関係していることが次第に分かってきました。

微生物とは無関係だとされていた症状・病気が、実は違ったことが分かった先例があります。1982年、2人のオーストラリア人科学者、ロビン・ウォレンとバリー・マーシャルが、胃潰瘍を引き起こしているのはヘリコバクター・ピロリ菌だと解明しました。この功績により、2人は2005年のノーベル医学生理学賞を受賞しました。胃潰瘍は感染症の一種だったのです。

胃潰瘍と同じように、肥満も微生物が原因の感染症という一面があるようです。


21世紀病:自閉症


自閉症(=自閉症スペクトラム障害)は、1943年にアメリカの精神科医が初めて命名した症状です。この症状に共通するのは人づき合いが困難だということです。生後の早い時期から外界に無関心で、他者の真意、冗談、皮肉、比喩などが理解できません。他者との共感を抱けず、社会生活のルールを身につけることができません。決まりきった行動を好み、単一の考えや対象物の執着します。

自閉症は遺伝的なものだというのが一般的な見方で、それは1990年代もそうでした。しかし、それに疑問を持った人がいました。アメリカのコネティカット州のエレン・ボルトです。1992年に生まれた彼女の第4子であるアンドリューは、生後15ヶ月ごろに耳の感染症のために抗生物質の投与をうけ、再発を繰り返したため、抗生物質の種類を変えて何回もの治療が続きました。そして治療の途中からアンドルーの振る舞いが変わりはじめ、2歳のころには自閉症と診断されました。エレン・ボルトは疑いを持ちます。アンドリューの自閉症は抗生物質の投与が引き起こしたのではないかと ・・・・・・。

エレン・ボルトは文献を読みあさり、ある仮説をたてます。それは腸内における破傷風菌の増殖が原因ではないかという仮説です。破傷風菌は普通、血液に入って筋肉に感染しますが、アンドルーの場合は腸に入った。通常、腸内での増殖は起こらないのですが、抗生物質治療が腸内細菌を殺していたために破傷風菌が増殖し、その毒素が脳に影響を与えたのではとエレンは考えたのです。破傷風菌が筋肉に感染するとその毒素が筋収縮を起こしますが、腸に感染した場合は毒素が脳に影響しうることを示す論文もありました。そして実際に検査してみると、アンドリューの破傷風菌の抗体値は異常に高かったのです。

エレンが相談した37番目の医師は、シカゴの小児胃腸科専門医のリチャード・サンドラーでした。彼はエレンの話を注意深く聞いてくれ、破傷風菌を殺すために抗生物質を投与するというエレンのアイデアを実行してみることにしました。2日後、4歳半になっていたアンドリューの行動は落ち着き始めました。2週間後にはトイレ訓練が可能になり、言葉をたくさん覚えるようになり、着替えを嫌がらなくなりました。脳の発達期に受けたダメージのため、自閉症が完治したわけではありません。しかしアンドリューの変化は誰の目にも明らかでした。

アンドリューの事例に興味を示してくれたのが、高名な微生物学者、シドニー・ファインゴールド(米・カリフォルニア大学)です。ファインゴールドは嫌気性微生物研究の第一人者であり、破傷風菌を含むクロストリジウム属の細菌も嫌気性微生物の仲間です。エレン・ボルトの話に興味を惹かれたファインゴールドは実験を開始しました。


破傷風菌仮説がひらめいてから6年後の2001年、エレン・ボルトはついに自分が正しかったことを知る。シドニー・ファインゴールドは、自閉症児13名と健康児8名で、大腸内にいる微生物を比較する対照試験をした。当時、マイクロバイオータのすべてを調べるにはDNA解析技術はまだ高価すぎたが、ファインゴールドは無酸素状態で細菌を培養する特殊な技能を有していたため、クロストリジウム属の細菌種をカウントすることができた。

破傷風菌そのものは見つからなかったが、重要なことがわかった。自閉症児は健康児に比べて、平均すると腸内にクロストリジウム属の細菌が10倍も多くいたのだ。おそらく、破傷風菌の仲間の菌種も幼い脳にダメージを与えるような神経毒素を出すのだろう。エレン・ボルトの仮説は原因菌種を狭く特定していただけで、考え方の方向性としては合致していたことがこの段階で示された。

「同上」p.140


ファインゴールドはその後、自閉症児と健常児のマイクロバイオータを比較する研究を何度かくり返した。そして、自閉症児の多くに共通して見つかる疑わしい細菌種を発見し、エレン・ボルトにちなんでクロストリジウム・ボルテアエという名をつけた。自閉症児と健常児では腸内細菌のバランスが異なり、その違いとしてクロストリジウムが浮上することが多い。だが、これらの細菌は、どのようにして幼い脳を改変し、重度の自閉症を発症させてしまうのだろうか。

「同上」p.154

カナダのオンタリオ州ロンドンにあるウェスタン・オンタリオ大学にデリック・マクフェイブという研究者がいました。彼は過去に自閉症に似た症状を示す男性に抗生物質を投与したところ症状が改善したことから、脳と腸の関係を信じるようになっていました。彼は自分の脳卒中の研究でプロピオン酸という分子を調べていて、これが自閉症と関係しているのではとの疑いをもちました。


プロピオン酸は、消化されなかった食べ物を腸のマイクロバイオータが分解するときできる物質、短鎖脂肪酸(SCFA)の1つだ。代表的な短鎖脂肪酸は酢酸、酪酸、プロピオン酸で、どれも私たちの健康と幸福に欠かせない物質だ。マクフェイブが注目したのは、プロピオン酸は人体に重要な物質であると同時に、パン製品の防腐剤にも使われていることだ。パン製品は、多くの自閉症児が好む食べ物だ。さらに、プロピオン酸を産生するのはクロストリジウム属の細菌だということが知られている。プロピオン酸そのものは有害な物質ではないが、ひょっとすると自閉症児の体内にはこの物質が過剰にあるのではないかとマクフェイブは考えた。

「同上」p.155

自閉症児の脳内にはプロピオン酸が脳内に過剰にあるのではないかという仮説を実証するため、マクフェイブはまずマウスでプロピオン酸の脳に対する影響を確かめる実験を開始しました。


自閉症児のマイクロバイオータはプロピオン酸を過剰生産していて、そのプロピオン酸がふるまいに影響しているのだろうか。それを確かめるため、マクフェイブは一連の実験に乗り出した。生きたラットの脊柱に小さなカニューレを挿入し、そこから微量のプロピオン酸を脳脊髄液に注入した。数分後、ラットは奇妙にふるまいはじめた。その場でぐるぐる回ったり、単一の物体に固着したり、突発的に走ったりするようになったのだ。2匹のラットを同じケージに入れてプロピオン酸を注入すると、立ち止まって互いの匂いを嗅ぎ合うことをせず、相手を無視してケージの中をぐるぐる走り続けた。

ラットのふるまいが変わったのは明白で、しかもそれは自閉症患者のふるまいに似ている。そのようすはインターネットの動画で見ることができる。仲間のラットよりモノに興味を示し、一定の動きをくり返し、チックや多動を示すという自閉症患者と同じ特徴が、脳へのプロピオン酸の作用で出現したのは明らかだ。プロピオン酸の効果が半時間ほどで消えるとラットのふるまいは元に戻る。プラセボとして生理食塩水を注入したラットには変化は見られなかった。逆に本物のプロピオン酸であれば、ラットの皮膚下に注射したり食べさせたりした場合でも、同じ変化が現れた。

この小さな分子はラットの脳をハイジャックし、宿主に異常な行動をさせていた。

「同上」p.156


プロピオン酸はラットの脳に与えたと同じようなダメージを自閉症患者の脳にも与えていたのだろうか。その疑問を解くため、マクファイブの研究チームはラットの脳と、検死解剖された自閉症患者の脳を比べた。その結果、どちらの脳にも免疫細胞が大量にあることが確認された。統合失調症や多動性障害の場合と同じく、やはり炎症の痕跡があったのだ。

「同上」p.157

免疫細胞が大量にあるということは、脳内で炎症が起こっていたということです。腸内細菌の "ありよう" が結果として脳にダメージを与えて自閉症を発症するというのは仮説であり、マクファイブの研究チームはまだ慎重な姿勢を崩していません。現在も研究が続いているところです。なおエレン・ボルトの娘のエリン・ボルトは、この分野の研究者の道を歩んでいます。



20世紀には微生物が引き起こす病気が次々と明らかになりましたが、脳の不具合だけは微生物と無関係なものとされてきました。脳以外の器官がおかしくなった時、我々は外部要因を考えます。しかし脳(心)の病気だけは、本人や親、遺伝、ストレス、生活習慣のせいにされる。

ところが、感染症も脳に影響することが分かってきました。たとえば、トキソプラズマに感染すると性格が変わります。反応が鈍くなり、集中力が失われる。男性は陰気になり、ルールや道徳を無視するようになります。女性は逆に明るくおおらかになる。

腎臓や心臓の不具合をカンウセリングで直そうとする人がいないと同じように、心の病気をカンセリングだけで直そうとするのは時代遅れなのです。


21世紀病:免疫関連疾患


免疫関連疾患とは、どこにでもあるありふれた物質に免疫が過剰に反応したり(=アレルギー)、免疫が自己の細胞を攻撃したり(=自己免疫疾患)することを言います。これについては No.119-120「"不在" という伝染病」に詳述しましたが、もちろん本書でも書かれています。

20世紀までの免疫に対する理解は「自己と非自己を区別し、非自己を排除することで自己の一貫性を保つ」というものでした(No.69-70「自己と非自己の科学」参照)。しかし腸内細菌は免疫の働きの最前線に生息しているにもかかわらずヒトと共生し、互いに利益を与えあっています。ヒトからみると完全に "非自己" であるはずの腸内細菌が共生できる秘密は何なのでしょうか。この理由が、大阪大学の坂口教授が1995年に発見した "制御性T細胞" です。


免疫細胞ならすべての細胞が敵の破壊と脅威の検知にしのぎを削っていると思われがちだが、人体のあらゆる仕組みがそうであるように、免疫系においても、炎症反応を促進する指示と、炎症を抑制する指示の釣り合いを保たなければならない。このとき炎症抑制の役目を担っているのが、最近知られるようになった制御性T細胞だ。略してTレグ細胞とも呼ばれる制御性T細胞は、軍隊でいうと准将のような位置づけで、興奮して息巻いている兵士を鎮めて落ち着かせる。この細胞が多ければ免疫系はあまり反応せず、少なければ過剰に反応する。

制御性T細胞を生産できない突然変異をもって生まれた子は、IPEX症候群(X連鎖免疫調節異常・多発性内分泌障害腸症候群)という致死的な病気になる。免疫系のバランスが傾いて、炎症を促進する免疫細胞を大量に産出し、リンパ節と脾臓を肥大させてしまう病気だ。過剰に攻撃的になった細胞は自身の臓器を破壊し、患者は小児期に1型糖尿病や皮膚炎、食物アレルギー、炎症性腸疾患、難治性の下痢といった一連の自己免疫疾患とアレルギー疾患に見舞われる。そして多臓器不全で早すぎる死を迎える。

ところが、最近になって驚くべき事実が明るみに出た。准将の制御性T細胞に命令を出している最高司令官は、人体にとっていつも最善の利益を追求する「精鋭のヒト細胞」ではない、というのだ。制御性T細胞を使って命令を流しているのはマイクロバイオータだ。微生物は抑制系の免疫細胞の数を操作することにより、微生物自身の生存を確実なものにする。微生物にとっては、ヒトの免疫系は穏やかで寛容なほうがありがたい。攻撃されたり追い出されたりする心配がなくなるからだ。

では、微生物は自身の利益のためにヒト免疫系を鈍くさせるよう進化して、ヒトが昔からの敵と出合ったとき始動すべき安全装置を改ざんしてしまったのかといえば、そういうことではない。ヒトとマイクロバイオータの長い共進化の歴史は、どちらにとっても最善の利益となるよう免疫系のバランスを微調整してきたからだ。

「同上」p.198

上の引用の最後のセンテンス、「ヒトとマイクロバイオータの長い共進化の歴史は、どちらにとっても最善の利益となるよう免疫系のバランスを微調整してきた」というところがキモです。マイクロバイオータにとって免疫の働きが強すぎるとヒトの体に生息できなくなり、それはまずい。だからといって免疫の働きが弱いと病原菌がはびこってヒトの体が不調をきたし、マイクロバイオータの生息環境そのものがおびやかされる。この微妙なバランスの上で、ヒトとマイクロバイオータが共進化してきたわけです。


マイクロバイオータの構成員はどのようにして免疫系をなだめているのだろう。通常の腸内細菌は、細胞表面を病原体と同じように赤い旗で覆っているが、免疫系を苛立たせることがない。どうやらこうした味方の細菌は、自分たちと免疫系だけが知っているパスワードをもっているようだ。

カリフォルニア工科大学のサルキス・マズマニアン教授は、バクテロイデス・フラジリスという細菌が提示するパスワードを発見した。この細菌はマイクロバイオータの中でもとくに数の多さを誇っており、出生直後に腸内に入植する細菌の1つだ。この細菌は多糖類A(PSA)という物質を産生し、それを微小なカプセルに入れて細胞表面から放出する。このカプセルが大腸で免疫細胞に貪食されると、いっしょに飲みこまれたPSAが制御性T細胞を起動させる。制御性T細胞は他の免疫細胞に、バクテロイデス・フラジリスを攻撃しないようメッセージを送る。

バクテロイデス・フラジリスはPSAをパスワードとして使って、免疫系を炎症型から抗炎症型に変える。免疫反応をおだやかなものにし、アレルギーを防ぐには、初期にコロニーをつくる細菌が産生するPSAのようなパスワードが重要なのだろう。さまざまな形をとるこうしたパスワードもまた、それぞれの微生物株が人体の「高級クラブ」の会員として受け入れられるよう進化してきたものに違いない。

致死的な免疫疾患であるIPEX症候群の患者に制御性T細胞が欠けているのと同じように、アレルギーをもつペット動物にも制御性T細胞の不足が見られる。制御性T細胞の抑制効果がないと、ハンドブレーキが解除され、免疫系は無害な物質にまでフルスピードで突進してしまうようだ。

「同上」p.200

バクテロイデス・フラジリスが出すPSA(多糖類A。PolySaccharide A)が制御性T細胞を誘導する(= 未分化のT細胞を制御性T細胞に分化させる。つまり制御性T細胞を増やす)しくみについては、No.70「自己と非自己の科学(2)」で日経サイエンスの記事から引用しました。人体において細胞間の情報伝達の役割を果たすタンパク質を総称して "サイトカイン" と言いますが、PSAは共生微生物とヒトの間の情報伝達に使われる「サイトカイン相当物質」(著者の表現では "パスワード")と言えそうです。

要するに、ヒトは微生物と共生することを前提として成り立っています。従って、微生物の数や種類に変調をきたして「共生」の前提が崩れると免疫の暴走も起きる。それが自己免疫疾患につながるわけです。

なお、「21世紀病」のところで自己免疫疾患の例として1型糖尿病が激増したことを引用しましたが、No.229「糖尿病の発症をウイルスが抑止する」で、ある種のウイルスに感染していることで1型糖尿病の発症が抑えられる(制御性T細胞ができ、それが膵臓に留まって、自己の免疫の攻撃から膵臓が守られる)ことを書きました。



以上、著者が「21世紀病」と呼んでいるもののうち、肥満、自閉症、免疫関連疾患とマイクロバイオータの関係を紹介しました。では、ヒトがマイクロバイオータを正常に保つために必要なことは何でしょうか。本書では「抗生物質」「自然出産と母乳」「食物繊維」の観点から述べられています。

次回に続く)


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